Гидразид изоникотиновой кислоты, его производные и аналоги

Гидразид изоникотиновой кислоты, его производные и аналоги

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ УКРАИНЫ

ТАВРИЧЕСКИЙ НАЦИОНАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

ИМ. В.И. ВЕРНАДСКОГО

Химический факультет

Кафедра общей химии

Системы химического мониторинга

(курсовая работа)

Хомяков Денис Васильевич

студент IV курса, специальности – химия

Научный руководитель:

кандидат химических наук,

доцент Работягов Константин

Васильевич

Симферополь, 2002

ОГЛАВЛЕНИЕ

Стр.

ОБЗОР СОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ МОДЕЛЬНОГО ОБЪЕКТА 6

ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МОДЕЛЬНОГО ОБЪЕКТА, ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ И АНАЛОГОВ

8

КЛАССИФИКАЦИЯ И СРАВНЕНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ 13

КОМБИНИРОВАННЫЕ ПРЕПАРАТЫ НА ОСНОВЕ ГИНК 16

И ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ 16

ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ МОДЕЛЬНОГО ОБЪЕКТА КАК РЕАГЕНТОВ ПРИ ПРОИЗВОДСТВЕ

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ПРЕПАРАТОВ 18

ВЫВОДЫ 19

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 21

ПРИЛОЖЕНИЯ 24

ВВЕДЕНИЕ

Системы мониторинга представляют собой набор средств и инструкций, при

помощи которых можно за сравнительно короткий период времени получить

необходимую информацию по интересующему нас предмету, а также вести

наблюдения за объектом в течение конечного промежутка времени. Системы

химического мониторинга с использованием ЭВМ (как локально, так и в составе

сетей) имеют то отличие, что поиск непосредственно по химической формуле

соединения крайне затруднен тем, что используемые в сети Internet,

локальных и корпоративных интрасетях алгоритмы используют индексный поиск

по гиперссылкам. Встроенные в поисковые машины алгоритмы поиска также не

способны воспринимать поисковые запросы в виде химических формул, не считая

нескольких коммерческих, узко профильных узлов, способных при наличии

необходимых средств для редактирования химических формул, производить

операции поиска, да и то, как правило, использую лишь свою базу данных.

Многие уникальные базы данных, например "FLAME" в РХТУ им. Д.И. Менделеева,

закрыты от поисковых машин и от несанкционированного использования, так как

находятся в интрасетях университетов и других научных заведений, фирм,

предприятий.

Однако, некоторая часть материалов доступна для просмотра в Internet,

хотя поиск необходимой информации затруднен наличием лишь индексного поиска

и полным отсутствием возможности отслеживать информацию во времени. Поиск с

использованием старых протоколов доступа (FTP) ещё более сложен и допускает

только индексный поиск. Для разработки общих подходов в исследовании

необходимо выбрать модельные объекты, как можно точнее имитирующие реальные

условия.

В качестве объекта мониторинга взяты гидразиды карбоновых кислот, и в

частности, гидразид изоникотиновой кислоты и его производные. Эти

соединения широко используются в различных отраслях науки, техники и

медицины, хорошо изучены, имеется большое число публикаций по их синтезу,

свойствам и строению, изучаются уже достаточно давно (около 100 лет),

перспективны для дальнейшего изучения и усовершенствования. Гидразиды

являются перспективными азотсодержащими лигандами для синтеза

координационных соединений с уникальными свойствами, которые могут найти

широкое применение на практике. Особое место занимает ярко выраженное

противотуберкулезное действие гидразида изоникотиновой кислоты и его

производных. Детально рассмотрены перспективы и тру дности лечения этого

опасного заболевания, медикаментозная база, перспективы ее пополнения и

оскудения вследствие потери препаратом эффективности.

Замена атомов водорода в молекуле гидразина предельными или

ароматическими радикалами приводит к алкил (метил)- или арил (фенил)

гидразинам соответственно. Однако структурные возможности молекулы

гидразина значительно шире. Каждая из аминогрупп в ее составе обладает

нуклеофильными свойствами, таким образом, гидразин - динуклеофил, а

следовательно, в зависимости от условий может вступать в реакции с одной

или двумя электрофильными частицами [1].

В качестве типичных (но не единственных) примеров нуклеофильных

свойств гидразина служит его взаимодействие с производными карбоновых

кислот (RCOX) и карбонильными соединениями. Эти реакции приводят к новым

органическим производным гидразина - гидразидам и дигидразидам, гидразонам

и азинам [1]. Особый интерес представляют гидразиды карбоновых кислот, в

частности, гидразид изоникотиновой кислоты и его производные,

представляющие собой широкий спектр биологически активных веществ и

медицинских препаратов.

Гидразиды карбоновых кислот – не единственные производные гидразина,

нашедшие применение в медицине. Соли гидразина и неорганических кислот были

открыты значительно раньше, но физиологическая активность неорганических

солей гидразина была открыта лишь в начале 60-х гг., открыв новую страницу

в фармакологии гидразина и его производных. Некоторые из них до сих пор

используются в медицинской практике, как, например сульфат гидразина,

известный своей высокой противораковой активностью и с успехом заменяющий

значительно более дорогие соединения платины (Pt(NH3)2Cl2 и др.):

Гидразин-сульфат под названием "Сигразин" нашел применение в медицине

при лечении больных раком. Онкологические больные обычно испытывают сильное

истощение, быструю потерю веса и аппетита. Эти явления вызываются

нарушениями углеводного обмена. Известно, что глюкоза в клетках сначала

трансформируется в молочную кислоту. В дальнейшем молочная кислота через

ряд стадий превращается в углекислоту. Оказалось, что в раковых клетках

метаболизм молочной кислоты прекращается. Более того, происходит обратное

превращение молочной кислоты в глюкозу. Углеводный обмен - основной

источник энергии клетки. Если глюкоза не метаболизирует должным образом,

организм, чтобы получать энергию, начинает расщеплять жиры и другие

вещества, в том числе составляющие мышечную ткань. В результате и

развиваются слабость и потеря веса. Раковые больные обычно умирают не от

опухолей, а от пневмонии, инфекции и других болезней, то есть последствий

истощения, ослабляющих сопротивляемость организма. Выяснилось, что гидразин-

сульфат является ингибитором фермента, отвечающего за синтез глюкозы из

молочной кислоты, следовательно, гидразин-сульфат прекращает нарушения

углеводного обмена раковых клеток. Состояние раковых больных при приеме

гидразин сульфата, как правило, улучшается. Более того, гидразин-сульфат

обладает способностью задерживать рост и даже вызывать распад некоторых

опухолей. В дополнение к этому гидразин-сульфат, как, впрочем, и многие

другие производные гидразина, является ингибитором еще одного фермента -

моноаминооксидазы, а это вызывает улучшение общего тонуса. Гидразин-

сульфат, лекарственные свойства которого были обнаружены в 60-х годах, в

настоящее время занял прочное место среди препаратов, применяемых в

онкологической практике.

Однако при длительном приеме в больших дозах гидразин-сульфат может

оказывать обратное, то есть канцерогенное, действие. Если регулярно вводить

мышам гидразин с пищей, он вызывает легочные аденомы и аденокарциномы.

Внутрибрюшинные инъекции вызывают образование сарком или лейкемий. При

ингаляциях развиваются лимфосаркомы и клеточные саркомы. Сообщалось о

смертных случаях, вызванных раком, среди рабочих, многие годы имевших

контакты с гидразином [1].

ОБЗОР СОВРЕМЕННОГО СОСТОЯНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ

МОДЕЛЬНОГО ОБЪЕКТА

Разработки в области сельскохозяйственного использования

гидразидов карбоновых кислот

Особое внимание в последнее время уделяется гидразиду малеиновой

кислоты. Японские ученые разработали оригинальный способ борьбы с аллергией

на пыльцу деревьев. Исследования показали, что введение в кедр экологически

безопасного малеинового гидразида позволяет уменьшить образование пыльцы на

96 процентов. Исследования пока находятся на стадии экспериментов, сообщает

Courier.com.ua (22/05/2001). Гидразид малеиновой кислоты используется как

экологически безопасное химическое вещество для предотвращения прорастания

картофеля и лука. [2].

Разработки в области медицинского использования гидразидов

карбоновых кислот

Гидразиды фосфорилированных карбоновых кислот и их производные в

последнее время нашли применение в медицинской практике в качестве

психотропных веществ (ноотропов и антидепрессантов) [3].

Для проведения лабораторных исследований по эффективности

противовирусных свойств различных веществ и определения степени

чувствительности клинических изолятов вирусов к противовирусным средствам в

последнее время получены штаммы вирусов, генетически резистентные к

гидразиду 2-фенилхинолин-4-карбоновой кислоты, или белвтазиду (вирус ЕСНО-

6) и многим другим лекарственным препаратам [4].

Для идентификации туберкулезных бацилл Mycobacterium bovis разработана

среда Левенстейна-Йенсена с ТСН (тиокарбонил-гидразид ) [5].

В экспериментальных целях получен Флонивин – БС (новый медицинский

препарат) (чистая сухая культура бациллы штамма IP 5832). Культура бациллы

штамма IP 5832 представляет собой мутант, обладающий специфическими

биохимическими характеристиками по отношению к В. cereus и В. subtilis.

Штамм Bacillus IP 5832 генетически резистентен ко всем сульфаниламидам, к

гидразиду изоникотиновой кислоты, нистатину и большинству антибиотиков

широкого спектра действия [6].

Разработан новый экономичный экологически чистый процесс получения

координационных соединений биометаллов (Cu, Fe, Co, Ni, Mn,) биолигандами

с использованием неводнымх растворов гидразидов различных карбоновых кислот

[7].

Разработки в области технического использования гидразидов

карбоновых кислот

Большое внимание уделяется в настоящее время защите металлов от

коррозии, безотходным технологиям и переработке отходов производства.

Предлагается использовать гидразиды алифатических карбоновых кислот, а

также симметричные 1,2-диацилгидразины как собиратели для эффективного

концентрирования ионов металлов из промышленных сточных вод [8], гидразиды

общей формулы R-C(O)NHNH2 как эффективные ингибиторы коррозии металлов [9,

10].

В тоже время установлено, что прочные внутрикомплексные соединения с

ионами металлов образуют диацилгидразины общей формулы R1C(O)NHNHC(O)R2

[11]. Проведенные исследования показавают перспективность применения

несимметричных диацилгидразинов, где R1 - во всех случаях был остаток

олеиновой кислоты, а R2: H3C-, i-H7C3-, 3-C5H5N- и Ph- (методика

эксперимента – [12]) как реагентов для формирования конверсионных покрытий

для защиты металла от коррозии [13].

Разработки в области использования гидразидов карбоновых кислот

в строительстве

Разработки в этой области ведутся очень активно, но в Internet они не

доступны, так как большая часть разработок носит коммерческий характер, и,

как следствие, публикуются лишь цель работы и результаты исследования. В

бывшем СССР большой вклад сделан Дербишером В. Е (Волгоградский

государственный технический университет ( http://www.vstu.ru/)), как

наиболее ценные разработки следует отметить применение в цементных

композициях гидразидов полимерных карбоновых кислот и других производных

гидразина, отходов нефтехимии; синтез и исследование волокнистых полимерных

композиционных материалов пониженной горючести на основе эластомерных

производных гидразина и многие другие.

ФИЗИОЛОГИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ МОДЕЛЬНОГО ОБЪЕКТА, ЕГО ПРОИЗВОДНЫХ И АНАЛОГОВ

ИЗОНИАЗИД (Isoniazidum) Гидразид изоникотиновой кислоты [14]:

[pic]

Синонимы: ГИНК, Тубазид, Андразид, Хемиазид, ИНХ, Котиназин, Динакрин,

Дитубин, Эутизон, Гидранизил, Изокотин, Изониказид, Изоницид, Изонизид,

Изотебезид, Неотебен, Ниадрин, Никазид, Никотибина, Никозид, Нидразид,

Пелазид, Пиказид, Пиразидин, Римицид, Римифон, Тебексин, Тибизид, Зоназид и

др

Препараты ГИНК применяют с 1952 г., хотя изониазид был синтезирован в

Праге на 40 лет раньше. Главным из них считают изониазид (Isoniazidum), O.

Применяют также метазид, фтивазид, ларусан, салюзид и некоторые другие.

Фармакологическое действие. Является основным представителем производных

изоникотиновой кислоты, нашедших применение в качестве противотуберкулезных

средств. Другие препараты этой группы (фтивазид и др.) могут

рассматриваться как производные гидразида изоникотиновой кислоты. Изониазид

обладает высокой бактериологической активностью в отношении микобактерий

туберкулеза возбудителей туберкулеза М. tuberculosis (МИК=0,015 мкг/мл). В

диких штаммах микобактерий устойчивые формы встречают с частотой 1:100000..

На других распространенных возбудителей инфекционных заболеваний он

выраженного химиотерапевтического действия не оказывает.

Фармакодинамика. Изониазид бактерициден, действует на быстро и медленно

размножающиеся микобактерий, расположенные вне - и внутриклеточно В

микобактерий его концентрация в 50 раз выше, чем в окружающей среде.

Абсолютно необходимое условие для поглощения изониазида микобактерией —

аэробиоз. Оптимум действия изониазида соответствует рН=5,0-8,0 при

температуре 37 0С. Вероятные механизмы действия — замена никотиновой

кислоты на изоникотиновую в реакциях синтеза никотинамид-аденин-

динуклеотида (изо-НАД вместо НАД), повышение активности системы флавиновых

ферментов с образованием перекиси водорода вместо воды; либо нарушение

синтеза воска, входящего в состав клеточной стенки и определяющего

кислотоустойчивость микобактерий туберкулёза. Существуют и другие гипотезы.

Возможно формирование устойчивости М. tuberculosis к препаратам ГИНК [25].

Изониазид проявляет высокую активность в отношении микобактерий

туберкулеза, особенно активно размножающихся. Положительный результат

лечения достигается комбинацией изониазида с другими противотуберкулезными

препаратами. Механизм действия — угнетение синтеза миколевых кислот,

которые являются компонентом клеточной стенки бактерий. Другие

микроорганизмы и клетки макроорганизма не содержат миколевых кислот, чем

объясняется высокая избирательность производных изоникотиновой кислоты.

Устойчивость к ним микобактерии развивается медленнее, чем к стрептомицину

и рифампицину. Для Mycobacterium tuberculosis минимальная ингибирующая

концентрация (МИК) изониазида составляет 0,05–0,025 мг. Резистентность к

изониазиду исчезает быстро, если он применяется в качестве монотерапии [15,

I, II, V].

Изониазид дезактивируется в организме путём ацетилирования ферментом N-

ацетилтрансферазой и гидролиза. Ацетилирование — важный путь метаболизма

многих веществ, содержащих группу NH2 [25].

МЕТАЗИД ( Methazidum ). 1,1-Метилен-бис - (изоникотиноилгидразид).

[pic]

Практически нерастворим в воде.

Фармакологическое действие. Высокоактивен в отношении микобактерий

туберкулеза. По противотуберкулезной активности близок к фтивазиду.

Препарат обычно хорошо переносится. При длительном применении возможны

такие же осложнения, как при приеме других производных гидразида

изоникотиновой кислоты [16, 17, 18, III, IV].

САЛЮЗИД(Saluzidum)3-карбокси–3,4-диметоксибензаль-изоникотиноилгид- разон:

[pic]

По фармакологической активности не отличается от фтивазида [19, II, III,

IV].

САЛЮЗИД РАСТВОРИМЫЙ (Saluzidumsolublle) Диэтиламмониевая соль 2-карбокси-

3,4-диметоксибензаль – изоникотиноилгидразона моногидрат:

[pic]

Синонимы: Опиниазид.

Фармакологическое действие. Обладает высокой бактериостатической

(препятствующей размножению бактерий) активностью в отношении микобактерий

туберкулеза [19, II, III, IV].

ФЕНАЗИД (Fenazid) (Изоникотиноилгидразино-O,N) железа(II) сульфат,

дигидрат. (хелатный комплекс изониазида и двухвалентного железа):

[pic]

Фармакологическое действие Активен в отношении микобактерий туберкулеза. В

основе фармакологического действия феназида лежит модификация молекулы

изониазида путем комплексообразования с железом. Это обеспечивает большую

безопасность химиотерапии туберкулеза, поскольку блокированный железом

хелатный узел молекулы ГИНК теряет способность к взаимодействию с активными

центрами металлосодержащих ферментов, а включение первичной аминогруппы

гидразина в хелатный цикл комплекса препятствует взаимодействию с N -

ацетилтрансферазой. В связи с этим феназид является малотоксичным

препаратом, при применении которого не требуется коррекции разовых и

курсовых доз препарата в зависимости от скорости его ацетилирования [IV,

V].

ФТИВАЗИД (Phthivazidum) 4-Пиридинкарбоновой кислоты [(4-гидрокси-3-

метоксифенил) метилен] гидразид, 3-Метокси-4-оксибензилиденгидразид

изоникотиновой кислоты, изоникотиноил-(3-метокси-4-оксибензаль) -гидразон:

[pic]

Синонимы: Ваницид, Ваниллаберон, Ванизид.

Фармакологическое действие. Обладает высокой бактериостатической

(препятствующей размножению бактерий) активностью в отношении микобактерий

туберкулеза. Нарушает синтез фосфолипидов, образует интра - и

экстрацеллюлярные хелатные комплексы с двухвалентными ионами, тормозя

окислительные процессы и синтез РНК и ДНК. По химиотерапевтическим

свойствам и показаниям к применению близок к изониазиду (изониазид

образуется при его метаболизме в организме – в печени). По сравнению с

изониазидом медленнее всасывается из желудочно-кишечного тракта; при его

применении создается несколько меньшая концентрация гидразида

изоникотиновой кислоты в крови. Т 1/2 - 2-5 ч. Выводится почками (95% в

виде метаболитов), небольшое количество – кишечником [20, 21, I, II, III,

IV, V].

Производные ГИНК как антидипрессанты

Антидипрессанты – ингибиторы моноаминооксидазы (ИМАО). Различают

обратимого и необратимого действия. Необратимого действия – ниаламид (1-[2-

бензилкарбамоил)- этил]-2-изоникотиноилгидразид:

[pic]

Ипрониазид (исключен из списка лекарственных препаратов - более токсичен,

чем ниаламид):

[pic]

ИМАО часто более эффективны, чем другие антидепрессанты

(трициклические). В психиатрии используются при депрессиях, кроме того,

уменьшают частоту и интенсивность приступов стенокардии. Опубликованы

данные об эффективности ниаламида в комплексной терапии хронического

алкоголизма.Кроме того, ниаламид потенциирует действие барбитуратов,

аналгетиков, местных анестетиков [23].

КЛАССИФИКАЦИЯ И СРАВНЕНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ

Классификация антибактериальных препаратов основана на эффективности их

влияния на возбудителя.

Американское торакальное общество по профилактике и лечению

туберкулёза к потенциально эффективным препаратам относит амикацин,

офлоксацин, ципрофлоксацин, рифабутин, клофазимин, р-лактамные и

макролидные антибиотики.

Центральный комитет Германии по химиотерапии туберкулёза в 1995 г.

включил ципрофлоксацин в комбинированную терапию туберкулёза, вызванного

микобактериями, устойчивыми к лекарственным препаратам.

Фторхинолоны (максаквин и таривид) вошли в стандарты схемы терапии,

утверждённые Минздравом России (1998 г.).

Классификация противотуберкулёзных препаратов

(Международный противотуберкулёзный Союз)

I. Наиболее эффективные препараты

Синтетический препарат изониазид (ГИНК)

Антибиотики: рифампицин

II. Препараты умеренной эффективности

Антибиотики: Стрептомицин, канамицин, флоримицин (виомицин), циклосерин

Синтетические препараты:

Этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид (тизамид)

III. Менее эффективные препараты

Синтетические препараты: ПАСК, тибон (тиоацетазон)

В учебнике инфекционных болезней США (1997 г.) выделены следующие

группы препаратов:

а. препараты первой линии — изониазид, рифампицин, стрептомицин,

пиразинамид и этамбутол;

б. препараты второй линии — этионамид, циклосерин, капреомицин и канамицин;

в. альтернативные препараты — рифабутин, амикацин, ципрофлоксацин и

офлоксацин [25].

Классификация противотуберкулезных препаратов Международного союза борьбы с

туберкулезом

I группа (препараты высокой эффективности):

Изониазид, Рифампицин.

II группа (препараты средней эффективности):

Стрептомицин, Канамицин, Виомицин, Циклосерин, Этамбутол, Этионамид,

Протионамид, Пиразинамид.

III группа (препараты низкой эффективности):

ПАСК, тиоацетазон.

Наиболее высокой активностью в отношении микобактерий туберкулеза

обладают изониазид и рифампицин, поэтому стратегия современной химиотерапии

пациентов с впервые выявленным туберкулезом строится на использовании

сочетания именно этих препаратов. Комбинирование изониазида и рифампицина с

другими ПТП I ряда (пиразинамид, стрептомицин и этамбутол) позволяет

достичь излечения большинства пациентов. Наряду с комбинацией

монокомпонентных средств применяются комбинированные ПТП, представляющие

собой различные сочетания препаратов I ряда. Препараты II ряда, или

Страницы: 1, 2