Способы получения радионуклидов для ядерной медицины

Способы получения радионуклидов для ядерной медицины

Обнинский институт атомной энергетики

ГНЦ РФ физико-энергетический институт им. ак. Лейпунского

Кафедра общей и специальной химии

Отчет по преддипломной практике.

Выполнил: студент гр. ФХП-93г. Юрлов Антон Сергеевич

Консультант: Шаповалов В.В.

Руководитель: зав. лаб. N71 Нерозин Н.А.

Работа выполнена в Горячей лаборатории ГНЦ РФ ФЭИ

ОИАтЭ, ФЭИ 1998 г

-1-

Общие положения.

Введение.

В настоящее время известно 106 химических элементов. Из них только 81

элемент имеет как стабильные, так и радиоактивные изотопы. Для остальных 25

элементов известны только радиоактивные изотопы. В общей сложности в

настоящее время доказано существование около 1700 нуклидов, причем число

изотопов, известных для отдельных элементов, колеблется от 3 (для

водорода) до 29 (для платины). Из этих нуклидов только 271 нуклид стабилен,

остальные радиоактивные. Около 300 из них находят или могут найти

практическое применение в различных сферах человеческой деятельности.

Областью массового использования радионуклидов является ядерная

медицина. На ее нужды расходуется более 50 % годового производства

радионуклидов во всем мире. Как известно. В состав живого организма входят,

помимо 5 основных элементов (кислорода, водорода, углерода, азота и

кальция), еще 67 элементов периодической системы Менделеева, поэтому в

настоящие время трудно представить клинику у нас или за рубежом, в которой

при установлении диагноза заболевания не использовались бы различные

радиоактивные препараты и меченные ими соединения. Учитывая большие

перспективы использования радионуклидной диагностики, растет и расширяется

число методов исследования, в которые входят как давно апробированные,

использующие хорошо известные радиоактивные нуклиды, так и совершенно новые

способы, в которых применяются ранее не встречавшиеся в клинической

практике радионуклиды.

Радионуклиды применяются в ядерной медицине в основном в виде

радиофармацевтических препаратов (РФП) для ранней диагностики заболеваний

различных органов человека и для целей терапии. Радиофармацевтическим

препаратом (РФП) называется химическое соединение, содержащие в своей

молекуле определенный радиоактивный нуклид, разрешенное для введения

человеку с диагностической или лечебной целью. Отличительной особенностью

диагностического РФП при этом является отсутствие фармакологического

эффекта.

Облучение в медицине направлено на исцеление больного. Однако нередко

дозы оказываются неоправданно высокими. Пациент должен получать минимальную

дозу при обследовании. В связи с этим одной из важнейших задач, стоящих

перед разработчиками РФП, является снижение доз облучения пациентов во

время проведения различных исследований с использованием радионуклидов, то

есть выбор таких радионуклидов и меченных ими соединений, применение

которых позволяет получать необходимую диагностическую информацию при

минимально возможных дозах облучения пациентов.

Радиофармацевтические препараты. Области применения, выбор и

последствия от их применения.

Систематически радионуклиды для медицинских целей стали применять с

начала 40-х годов. Именно тогда была установлена строгая закономерность

распределения радиоактивного йода при различных патологических состояниях

щитовидной железы. В дальнейшем, использование соединений, меченных

радиоактивными нуклидами, позволило определить локализацию и размеры

первичных опухолей, выявить распространение опухолевых процессов,

контролировать эффективность лекарственного лечения. Это позволило со

временем выделить главные аспекты использования радионуклидной диагностики

в ядерной медицине. Во-первых, это исследование функционального состояния

органов и физиологических систем, во-вторых, изучение топографических

особенностей органов, морфологических систем и объемных образований.

Благодаря большому разнообразию радионуклидов и меченных ими препаратов в

настоящее время можно изучать практически любую физиологическую и

морфологическую системы организма человека: сердечно-сосудистую и

кроветворную, мочевыделительную и водно-солевого обмена, дыхательную и

пищеварительную, костную и лимфатическую и т.п. С помощью органотропных

препаратов можно выявить объемные процессы (опухоли и метастазы,

воспалительные очаги и глистную инвазию) в печени, почках, костях, легких,

головном и спинном мозге.

Радиоактивный нуклид, который тем или иным способом был введен в

структуру препарата, выполняет роль его маркера. Излучения радионуклида

становятся переносчика ми координированной информации от исследуемого

пациента к информационно-измерительному комплексу. Физическая

характеристика излучений радионуклида решающим образом предопределяет объем

и глубину залегания подлежащего исследованию участка тела. В этом случае

радиоактивное излучение, исходящее из организма пациента, в неявном виде

несет сведения о функциональном состоянии различных физиологических

механизмов и структурно-топографических особенностях различных органов и

систем. Наблюдая за особенностями распределения радиоактивного препарата во

времени (динамику распределения), либо в выбранном объеме тела (органа),

или в целом организме, мы получаем возможность судить о функциональном

состоянии органов и систем. Изучая же характер пространственного

распределения. Мы приобретаем сведения о стуктурно-топографических

особенностях той или иной части тела, органа или системы. По этому по своим

функциональным свойствам РПФ могут быть разделены на физиологически тропные

и инертные. Из чего следует, что первые являются оптимальным средством для

проведения структурно – топографических исследований, каждое из которых

проводится, начиная с момента установления более или менее стабильного

распределения РФП в исследуемом органе или системе. Вторые, которые часто

называют индикаторами ” транзита ” , используются главным образом для

исследования методами гамма – хронографии. При этом высокая удельная

активность припарата и приемлимая энергия гамма – квантов, испускаемых

радионуклидом – меткой, гарантируют хорошие пространственное разрешение, а

быстрый распад радионуклидов позволяет проводить серию диномических

наблюдений через минимальный интервал времени при отсутствии органного фона

от предшествовавшего радионуклидного обследования.

Выбор радиоактивного нуклида осуществляется со следующими

требованиями: низкая радиотоксичность, приемлемый период полураспада (от

нескольких минут до нескольких часов), удобное для регистрации гамма –

излучение.

В развитых странах удвоение числа радионуклидных обследований

происходит каждые 3 – 5 лет. В немалой мере этому способствует внедрение в

медицинскую практику этих стран исследований РФП 99mTc, а также

короткоживущих циклотронных радио нуклидов (67Ga, 111 In, 113 I, 201

Tl) и ультракороткоживущих позитроноизлучающих радионуклидов (11 C,13 N,

15O, 18F).

Число обследованных с помощью методов радионуклидной диагностики

составило в расчете на 1000 человек населения в Канаде – 59, в США – 32, в

Австрии – 18, в Японии и Швеции – 15, в Англии – 10, и в бывшем СССР – 7

[8]

В США в 1990 году было проведено 10 млн. диагностических процедур с

радионуклидами. Количество процедур по изучению перфузии Миокарда с 201 Tl

увеличилось с 700 000 в 1988 году до 1 000 000 в 1989 году и до 1 300 000 в

1990 году.

В нашей стране до последнего времени РФП с 99mTc применялись только

у 15% пациентов, тогда как меченные 131 I и 198 Au препараты, создающие

значительные дозы облучения, - у 80%. В коллективной дозе, вызванной

применением радионуклидов в диагностике в нашей стране, препараты на основе

131 I обеспечивают 30 – 40% облучения гонад, 20 – 30% облучения почек и

печени, 40 – 50% облучения всего тела.[9]

Таблица 1

Коллективная эффективная доза и возможный риск отдаленных последствий.

|Вид обследования |Доза, чел-Зв./год. |Возможное число |

| | |дополнительных смертей,|

| | |случай/год. |

|Рентгенография |1,03*105 |1700 |

|Рентгеноскопия |2,12*105 |3500 |

|Флюрография |0,68*105 |1120 |

|РФП |0,09*105 |132 |

|Всего |3,92*105 |6452 |

-2-

Способы получения радионуклидов для ядерной медицины.

Основные источники производства радионуклидов для ядерной медицины

следующие: ядерные реакторы, ускорители заряженных частиц, как правило,

циклотроны и радионуклидные генераторы (как вторичный источник). В мировом

объеме производства радионуклидов громадная его часть -–на ускорителях

заряженных частиц, которые в большинстве своем являются циклотронами

различных типов и уровней. Этот факт обычно связывают с большим количеством

исследовательских их доступностью в самые первые годы развития ядерной

медицины на рубеже 40-х и 50-х годов, а также с дешевизной производства на

них большинства радионуклидов. К середине 80-годов ежегодная наработка

радионуклидов только для ядерной медицины на реакторах всего мира достигла

в стоимостном выражении 500 млн. долларов.[Many R. S. Research reactor

production of radioisotopes for medical use. Radiopharm. Labell. Comp.,

1984, Proc. Ser., IAEA,Vienna, 1985, pp. 3-21. IAEA-CN-45-10.] Однако за

последние два десятилетия обнаруживается существенный рост в использовании

ускорителей заряженных частиц для указанных целей, который обьясняется

более приемлемыми ядерно-физическими характеристиками получаемых с их

помощью нейтронодефицитных радионуклидов[10]

-3-

Реакторные радионуклиды.

Первые 20-25 лет производство радионуклидов было сконцентрировано

вокруг крупных реакторных установок. наиболее часто при облучении в

реакторах использовали потоки тепловых нейтронов с интенсивностью несколько

единиц на 1013 н/см2*с и реже – чуть более 1015 н/см2*с, а также

инициируемые этими нейтронами реакции радиационного захвата нейтронов

(n,(). Выходы этой реакции, как правило, уменьшаются с увеличением энергии

нейтронов. Вот почему облучение стартовых материалов (мишеней), а это чаще

всего термически и радиационно-стойкие материалы, например, металлы,

простые вещества, термостойкие окислы и соли, содержащие стартовый нуклид в

природной или изотопно-обогащенной форме, осуществляют в каналах

производственных или исследовательских реакторов с преобладанием тепловой

компоненты нейтронов. Еще одним типом реакции, используемым для масштабного

производства радионуклидов для медицины, является реакция деления (n,f).

Основные радионуклиды, образующиеся в результате деления 235 U под

действием нейтронов и применяемые в медицине 137Cs, 131I,90Sr и 99Мо.

-4-

Генераторные системы радионуклидов.

В тех случаях, когда пользователи находятся вдали от

исследовательских ядерных и ускорителей заряженных частиц и местах, куда

затруднена регулярная доставка РФП, тогда прибегают к использованию

радионуклидных генераторов. Кроме того, значительные потери короткоживущих

радионуклидов становится неизбежными вследствие их распада во время

транспортировки. В этой связи давно стали привлекать внимание системы двух

генетически связанных между собой радионуклидов, когда один из них – более

короткоживущий (дочерний) постоянно образуется (генерируется) в результате

распада другого (материнского), имеющего больший период полураспада, а сам

при распаде превращается в стабильный нуклид. При этом короткоживущий

нуклид, являющийся изотопом другого по сравнению с материнским элементом,

может быть быстро и многократно извлечен из небольшого устройства-

генератора, например, посредством пропускания жидкости (элюата)

определенного состава через это устройство. Представляющее собой в

большинстве случаев колонку, заполненную сорбентом и оборудованную

фильтром, предотвращающем его вымывание. Полученный раствор (элюат), как

правило, стерилен, не содержит материнского нуклида и имеет форму,

пригодную для непосредственного применения в клинике. Такой генератор

обеспечен защитным свинцовым кожухом и системой коммуникаций. Он прост и

безопасен в эксплуатации в условиях больницы или клиники. Активность

дочернего нуклида при элюировании из генератора определяется общими

закономерностями, обусловленными кинетикой накопления и распада нуклидов.

Началом истории применения генераторных систем в медицине принято считать

начало20-х годов нашего века, когда G.Faila предложил использовать

генератор 222Rn (3,8сут.) на основе природной пары радионуклидов

226Ra—222Rn.

Позднее поиски подобных систем проводили в BNL, США, среди

искусственных радионуклидов и первой в начале 50-х годов была пара

132Te—132I , которая послужила затем прототипом целой серии генераторных

систем и, в частности, поистине золотой находки этой лаборатории была пара

99Mo—99mTc, на основе которой в конце 50-х был сконструирован генератор

99mTc , играющий и сегодня ведущую роль в ядерной медицине . Теоретически

таких пар существует очень много. Несколько факторов предопределяют выбор

идеальной пары для использования в качестве генератора в медицинской

практике. Они связаны с получением материнского радионуклида необходимого

качества и количества по приемлемой цене, периодом полураспада, а также

некоторыми техническими характеристиками самого генератора, а именно:

воспроизводимостью высокого выхода дочернего радионуклида в течение периода

эксплуатации, сохранением профиля кривой элюирования радионуклида,

радиационной стойкостью сорбента и жизнеспособностью самого генератора. В

своё время были опробованы и регулярно используются в клинической практике

следующие пары:28Mg—28Al,68Ge-68Ga, 87Y—87mSr, 90Sr—90Y, 99Mo—99mTc,

113Sn—113mIn, 132Te—132I, и др. Ядерный реактор является главным источником

большинства радионуклидов, используемых в качестве материнских для

приготовления генераторов. Стоимость производства здесь ниже, чем на

циклотроне.

При работе с генераторами в клиниках используют специальные наборы

нерадиоактивных реагентов, которые содержат химические вещества в

стерильном виде. Методы приготовления РФП на основе наборов реагентов

просты и в большинстве случаев сводятся к добавлению элюата из генератора,

содержащего, например 99mТс, во флакон со смесью реагентов, предназначенный

для проведения определенного диагностического теста. После чего полученный

раствор вводят пациенту и проводят сцинтиграфию скелета. Разработка новых

наборов реагентов к генераторам короткоживущих нуклидов является одной из

развивающихся областей радиофармацевтики.

-5-

Генераторы

Началом истории применения генераторных систем в медицине принято

считать 20-е годы нашего века. Всего было предложено около 118 таких

систем, но только немногие из них применяются в клинической практике.

Радиофармацевтическая промышленность практически всех промышленно

развитых стран использует молибден-99 для изготовления радионуклидных

генераторов 99mTc, который применяется почти в 80% всех диагностических

процедур ядерной медицины. В конце 80-х годов мировой объем выручки от

продажи этого генератора составил 100 млн. $ /год. Технология производства

генераторов 99mTc развивается сразу по 3 направлениям : хроматография на

колонке. Сублимация и жидкостная экстракция.

Приведем некоторые радионуклиды применяемые для генераторных систем.

Таблица 2

Радионуклиды для генераторных систем.

|Материнский |Период |Дочерний |Период |Энергия |

|нуклид |полураспада. |нуклид. |полураспада.|излучения, |

| | | | |кэВ |

|Mg-28 |20.9 ч. |Al-28 |2,2 мин. |1780 |

|S-38 |2,8 ч. |Cl-38 |37,2 мин. |2170 |

|Ca-47 |4,5 сут. |Sc-47 |3,3 сут. |159 |

|Fe-52 |8,3 ч. |Mn-52m |21,1 мин. |511 |

|Zn-62 |9,3 ч. |Cu-62 |9,7 мин. |511 |

|Ge-68 |271сут. |Ga-68 |68,1 мин. |511 |

|Se-72 |8,4 сут. |As-72 |26 ч. |511 |

|Br-77 |57 ч. |Se-77m |17,5 с. |162 |

|Rb-81 |4,6 ч. |Kr-81m |13 с. |190 |

|Sr-82 |83 сут. |Kr-83m |1,86 ч. |9 |

|Y-87 |26 сут. |Rb-82 |1,25 мин. |511 |

|Zr-89 |3,3 сут. |Sr-87m |2,8 ч. |388 |

|Mo-90 |78,5 ч. |Y-89m |16,1 с. |909 |

|Mo-99 |5,7 ч. |Nb-90m |18,8 с. |122 |

|Pd-103 |2,75 сут. |Tc-99m |6,0 ч. |140 |

|Cd-109 |17 сут. |Rh-103m |56 мин. |40 |

|In-111 |462 сут. |Ag-109m |39,6 с. |88 |

|Sn-113 |2,83 сут. |Cd-111m |48,6 мин. |151 |

|Cd-115 |115 сут. |In-113m |1,66 ч. |392 |

|Te-118 |63,5 ч. |In-115m |4,49 ч. |336 |

|Xe-122 |6,0 сут. |Sb-118 |3,6 мин. |511 |

|Te-132 |20,1 ч. |I-122 |3,6 мин. |511 |

|Ba-128 |3,26 сут. |I-132 |2,3 ч. |668 |

|Cs-137 |2,43 сут. |Cs-128 |3,9 мин. |511 |

|Ce-134 |30 лет. |Ba-137m |2,55 мин. |662 |

|Nd-140 |73 ч. |La-134 |6,5 мин. |511 |

|Ce-144 |3,4 сут. |Pr-140 |3,4 мин. |511 |

|Hf-172 |285 сут. |Pr-144 |17,3 мин. |696 |

|W-178 |1,87 года |Lu-172 |6,7 сут. |901 |

|Ta-183 |21,7 сут. |Ta-178 |9,3 мин. |93 |

|Os-191 |5,1 сут. |W-183m |55,2 с. |108 |

|Hg-195m |15,4 сут. |Au-195m |4,9 с. |129 |

|Hg-197m |41,6 ч. |Au-197m |30,6 с. |261 |

|Rn-211 |23,8 сут. |At-211 |7,8 с. |130 |

|Pb-212 |14,6 ч. |Bi-212 |7,2 ч. |569 |

Напомним, что лишь немногие из этих систем используются в медицинской

практике.

-6-

Генератор Y- 90

ЭКСТРАКЦИОННЫЙ ГЕНЕРАТОР 90Y

90Y – был одним из первых радионуклидов, используемых для терапии

открытыми источниками. В настоящее время более чем 30 радионуклидов

используется для этой цели, но интерес к 90Y по-прежнему не убывает. Это

обусловлено его удобными ядерными физическими свойствами: период

полураспада 64,2 часа и максимальная (- энергия 2,27 МэВ. 90Y используется

для различных терапевтических целей, включая радиоиммунотерапию с мечеными

антителами, лечение опухолей печени и ревматоидного артрита.

В течение последних 12 лет Институт биофизики производит и поставляет по

специальному заказу коллоидные радиофармпрепараты 90Y для терапии

неоперабельных и больных краниофарингитом.

Этот радионуклид получается в процессе распада продукта деления 90Sr.

Основной проблемой безопасного клинического использования 90Y является его

полное отделение от 90Sr, 90Sr может вызывать депрессию костного мозга

накапливаясь в скелете. Кроме того, как и в других случаях получения

радионуклидов для медицинских целей, имеются строгие требования к

количеству химических примесей, которые могут подавлять процесс лечения.

Невозможно получить конечный продукт с такими строгими требованиями в одну

стадию. Поэтому технология отделения 90Y от 90Sr включает несколько стадий

разделения и очистки. Wire and comp. (1990) кратко описывают применение

различных многостадийных систем для производства 90Y высокого качества для

применения в медицине. Каждый из этих методов имеет собственные

ограничения. Так использование органических ионообменников ограничивается

низкой радиационной стабильностью сорбента. Применение метода соосаждения

требует добавления носителя (нерадиоактивногоY). Авторы описывают

технологию получения больших количеств 90 Y (около 50 Ки за операцию),

используя экстракцию 90Y из 90Sr c последующей дополнительной очисткой

конечного продукта на ионообменных сорбентах. Экстракция 90Y

осуществляется 1,0 М раствором Д2ЭГФК в додекане из 0,1 М раствора соляной

кислоты, содержащего 90Sr. Затем экстракт трижды промывают равными объемами

0,1 М раствора соляной кислоты для удаления следов 90Sr. 90Y

реэкстрагируется двумя порциями 6,0 М НСl при соотношении фаз 1:1. После

реэкстракции водная фаза испаряется и осадок растворяется в 0,1 М НСl.

Затем 90Y снова экстрагируется 1,0 М раствором Д2ЭГФК в додекане и 4 раза

промывается 0,1 М НСl. Две порции по 30мл. 9 М НСl используется для второй

реэкстракции. Полученный водный раствор 90Y пропускается через анионо-

обменный сорбент для удаления примесей. Элюат испаряется, растворяется в

Страницы: 1, 2