Особенности строения нервной системы

Существует сложный биохимический процесс биосинтеза пептидов в клетке: экспрессия («возбуждение») соответствующих генов, образование особой рибонуклеиновой кислоты, считывание, как с конвейера, ленты аминокислотных «кирпичиков», образующих белковую молекулу, далее разрезание этих белков на блоки определенной структуры.

Все это - точно прослеженные биохимические процессы, изученные для большинства физиологически значимых пептидов. Более того, тонкая генно - биохимическая «кухня» работает в строгой приуроченности к функции органа и к определенному ритму его деятельности. Вот здесь - в «привязке» к работе органа, в соответствии его функциональной «ритмике» - главное содержание регуляторной роли нейропептидов.

Понятие «нейропептиды» появилось 30 лет назад, когда в мозге открыли вещества, влияющие на центральные функции высших организмов. Они были названы эндорфинами и энкефалинами и дали начало изучению большой и значимой группы опиоидов, список которых пополняется и поныне. Нейропептиды оказались как бы над группами других, «периферических», пептидов, регулирующих работу сердца, почек, кишечника. Выяснилась также причастность к работе мозга ранее известных пептидных гормонов и их фрагментов - АКТГ, соматостатина, окситоцина. Со временем в мозге открывались новые и новые нейропептиды, влияющие на все многообразие его функций.

Обмен нейропептидов. Роль ферментов обмена нейропептидов

Уровень нейропептидов определяется соотношением скоростей их синтеза и деградации.

Нейропептиды синтезируются в организме на рибосомах гранулярного эндоплазматического ретикулума в виде высокомолекулярных неактивных предшественников (препропептидов. В состав последних могут входить аминокислотная последовательность как одного, так и нескольких нейропептидов. Известно много белков, содержащих в своей структуре последовательности нейропептидов: предшественник гонадотропин-рилизинг-фактора, проопиомеланокортин, препроэнкефалин А, продинорфин (препроэнкефалин В) и другие.

Все препропептиды содержат на N_конце сигнальную последовательность из 15-20 остатков гидрофобных аминокислот. Нейропептиды, входящие в состав предшественника, как правило, ограничены с C- и N_концов парами остатков основных аминокислот - аргинина и лизина.

Сигнальная последовательность препропептидов необходима для взаимодействия с рецепторами эндоплазматического ретикулума и переноса предшественника нейропептида в просвет ретикулума. В цистернах эндоплазматического ретикулума под действием сигнальной эндопептидазы происходит отщепление сигнальной последовательности, а также N_гликозилирование и формирование характерной для полипептида третичной структуры, которая препятствует обратному выходу белка в цитоплазму. Посттрансляционная модификация, включающая гликозилирование, амидирование, ацетилирование или сульфирование, предотвращает нарушение процессинга и образование нетипичных пептидов.

Для получения активных форм, полипептиды подвергаются посттрансляционному процессингу, одним из основных механизмов которого является ограниченный протеолиз.

Процессинг биологически активных пептидов осуществляется при передвижении молекул пропептидов по гранулярному эндоплазматическому ретикулуму, комплексу Гольджи и в секреторных везикулах. Секреторные везикулы содержат полный набор ферментов, необходимых для процессинга и специальные системы поддержания pH внутри везикул.

Процессинг нейропептидов внутри секреторных везикул включает в себя эндо- и экзопротеолитические реакции. Эндопротеолиз осуществляется при действии трипсиноподобных протеиназ (проопиомеланокортин-превращающего фермента, продинорфин-превращающего фермента, тиоловой прогормонконвертазы, субтилизиновых эндопептидаз семейства фурина, PC1, PC2, PC3 и PC4). В результате происходит расщепление пропептидов по парам остатков основных аминокислот.

Продукт, образовавшийся после действия эндопептидаз, далее подвергается экзопротеолизу с участием аминопептидазо-В- и / или карбоксипептидазо-В-подобных ферментов. В результате происходит удаление «лишних» N- и / или С-концевых остатков основных аминокислот.

Известно, что в различных тканях из одного белкового предшественника образуются различные нейропептиды. Так из проопиомеланокортина в аденогипофизе образуются преимущественно АКТГ, ?-липотропин и ?-эндорфин. В промежуточной доле гипофиза они подвергаются дальнейшему расщеплению с образованием ?-меланоцитстимулирующего гормона и фрагментов ?-эндорфина. Тканевая специфичность, по-видимому, может быть связана с различным набором ферментов в разных тканях и / или с различными способами регуляции их активности. Поэтому представляет интерес изучение ферментов процессинга со сходной (но не идентичной) субстратной специфичностью. Такие исследования интересны не только для выяснения вопросов, связанных с функционированием данных ферментов, но и для понимания механизмов образования различных нейропептидов из одних и тех же предшественников в разных тканях.

Синаптическая передача - основные положения

Синaпс - специализированный контакт между нервными клетками (или нервными и другими возбудимыми клетками), обеспечивающий передачу возбуждения с сохранением его информационной значимости. С помощью синапсов нервные клетки объединяются в нервные сети, которые осуществляют обработку информации. Взаимосвязь между нервной системой и периферическими органами и тканями также осуществляется при помощи синапсов.

Медиаторы: 1) возбуждения - ацетилхолин, адреналин, норадреналин (все они их тирозина), серотонин (из триптофана). 2) тормозные - ГАМК, глицин, ацетилхолин из АцКоА и холина. Основные возбуждающие медиаторы в мозге - глутамат и аспартат. При освобождении в синапс они через ионотропные рецепторы открывают Na_каналы, происходит быстрый вход Na в постсинаптическую мембрану. Происходит деполяризация мембраны, что приводит к возбуждению нейрона. Серотонин - играет роль в развитии патологических состояний - эффективное расстройство и шизофрения. При его недостатке наблюдаются нарушение сна, раздражение, агрессия. Адаптация к стрессу включает систему ГАМК, увеличивается содержание ГАМК и он связывается с фосфолипидными компонентами постсинаптических мембран и ингибируют выработка АХ. ГАМК и глицин открывают каналы пропускающие Cl возникают тормозные постсинаптические потенциалы. Медиаторы высших отделов нс: 1) Дофамин - осуществляет контроль движений. Болезнь Паркинсона - нарушение дофаминергической передачи и концентрация дофамина падает и составляет 5-15% от нормы, вырабатывается в таламусе. При шизофрении концентрация увеличивается. Нейромедиаторы - нейропептиды, их несколько сотен, содержат от 2 до 50 а/к остатков и каждая имеет определенный комплекс биологической активности. Тиролиберин - активность эмоционального поведения, бодрствование, дых центра. Холецистокинин - мощный ингибитор пищедобывательного центра. Эндозепин 6 - вызывает беспокойство. Люлиберин - отвечает за половое поведение. Коннекторы - поведенческие пептиды - скотофобин. Аплоидные пептиды - обладает повышенной чувствительностью к морфиновым рецепторам - эндорфины и энкефалины. Они обладают значительным эффектом.

Метаботропные, медленно действующие рецепторы - крупные белковые цепи, имеющие 7 трансмембранных доменов и чаще всего сопряженные с G_белками. Различные внутриклеточные механизмы передачи сигнала. Модуляция аденилатциклазной активности с последующей регуляцией образовавшимся цАМФ активности протеинкиназы А (2-, -адренорецепторы и др.). Активация фосфолипазы С с последующим изменением гомеостаза ионов Са2+ и регуляцией активности протеинкиназы С или активацией фосфолипаз А2 и D. Другие механизмы внутриклеточного сигналинга. Взаимосвязь разных путей внутриклеточной передачи сигнала.

Пространственно-временная организация памяти. Информационная емкость нейрологической памяти

Механизмы работы памяти, особенно такие, как процессы хранения и извлечения информации - основа всех психических процессов, следовательно, они представляют наибольший интерес для изучения в когнитивной психологии.

Еще И.М. Сеченов указывал на то, что память является «краеугольным камнем психического развития». Главную особенность человеческой памяти Сеченов видел не в фотографичности воспроизведения, не в «зеркальности» запечатления, а в переработке воспринятого, в классификации и сортировке воспринятых образов. Именно эта особенность является условием возможности психического развития. Он писал, что «самые простые наблюдения убеждают нас в том, что знания в умственном складе у взрослого, в самом деле, распределены не зря, а в определенном порядке, как книги в библиотеке».

Структура процесса запоминания и воспроизведения сложна, и те особенности, которые присущи любой форме человеческой деятельности, - опосредованность, целенаправленность, мотивированность - относятся и к памяти (Л.С. Выготский, А.Н. Леонтьев, В.П. Зинченко и др.).

Поскольку, компьютерная метафора, принятая за основу когнитивной психологией, утверждает, что человек по своей архитектуре подобен компьютеру, то значит, у него есть устройство ввода и вывода информации и по длительности удержания следа может быть выделена кратковременная и долговременная память.

Получается, что человек является как бы системой по переработке информации: ее получению, обработке, выдаче, трансляции и хранению, причем человек работает с информацией самыми разными способами.

В последнее время появилось великое множество теорий, описывающих работу памяти, в том числе и когнитивных. Большинство теорий поставили во главу угла характер обработки памяти, из чего следует, что информация может удерживаться в памяти различное время, в соответствии с ее обработкой.

Такое положение вещей объясняет теория множественных хранилищ, полагающая существование таких типов памяти как кратковременная и долговременная, а также сенсорное хранилище, связывающее внимание и память. Альтернативная теория работы памяти предполагает один тип хранилища, в котором информация проходит различные уровни обработки.

Чтобы лучше представить такие хранилища давайте, сравним их с овощными базами. В случае множественного хранилища овощи поступают в первое хранилище, где их перебирают и перевозят: менее устойчивые, не подлежащие длительному хранению в одно хранилище, более устойчивые в другое хранилище, а часть овощей идет на переработку, и затем поступают в самое долговременное хранилище.

Но могут быть и такие хранилища, где переработка овощей происходит в одном большом помещении, например, на каком-либо сельскохозяйственном предприятии, где овощи и перебираются и тут же хранятся, перерабатываются и закладываются в длительное хранение.

Под влиянием кибернетического подхода сложилась блоковая модель переработки информации, согласно которой когнитивная сфера представляет собой набор информационных хранилищ (блоков), где осуществляется обработка поступающего материала. След памяти проходит поочередно через все блоки, пока не поступает на постоянное хранение в блок долговременной памяти. По длительности удержания следа выделяют кратковременную и долговременную память.

Активная и динамичная области кратковременной памяти с вниманием и долговременным хранилищем образуют рабочую память.

Биохимические основы нейрологической памяти и обучения. Проблема переноса памяти

Рассуждая о процессах формирования воспоминаний, мы волей-неволей натолкнемся на спорное утверждение о том, что наши синапсы все время находятся в работе. Они постоянно передают между нейронами химические сообщения, распределяя воспоминания по хранилищам головного мозга. И все же, несмотря на бесконечный обмен медиаторов молекулами, наши воспоминания остаются устойчивыми. По данным двух исследователей из Университета штата Юта, этим мы обязаны особым белкам в синапсах, которые фиксируют наши жизненные уроки.

Исследователи независимо подтвердили, что на протяжении различных периодов времени - от считанных часов до нескольких дней - синапсы проходят через две различные фазы: долгосрочное потенцирование (укрепление синапса) и долгосрочное угнетение (ослабление синапса). Ключевым фактором этих процессов представляются глутаматные рецепторы (так называемые AMPA_рецепторы), которые связываются глутаматом - эксцитатным медиатором, участвующим в процессе формирования воспоминаний. Ученым удалось наблюдать, как эти белки-рецепторы путешествуют по внутренней части нейрона в сторону синапса. Однако остается неясным, является ли это перемещение рецепторов основным показателем синаптической силы.

Нейрофизиолог Бреслов (Bressloff) вместе с математическим биологом Бертоном Эрншоу (Berton Earnshaw) представляет себе процесс как формирование дендритных шипов. Ближе к синапсам формируются грибовидные формы в виде двух сопрягающихся частей (см. рисунок). В синапсе собирается белок AMPA_рецепторов, которые могут воспринимать глутаматные сигналы, приходящие от расположенного ниже нейрона. С другого конца дендрит входит в тело нейрона. Исследователи написали 10 дифференциальных уравнений, чтобы отслеживать скорость, с которой белок AMPA перемещается внутри синапса и снаружи него.

Бреслов и Эрншоу обнаружили, что на стадии укрепления синапса, когда начинает поступать новый опыт, в синапсы направляются все новые рецепторы AMPA. Это часто сопровождается повышением содержания ионов кальция в нейроне. По мнению исследователей, изменение концентрации иона кальция - слишком быстрый процесс, который неспособен фиксировать воспоминания. «Человеку нужны механизмы сохранения воспоминаний, работающих на разных временных дистанциях, - замечает исследователь. - Открытые якорные белки рецепторов как раз и занимаются тем, что превращают оперативные воспоминания в долговременную память».

Принимая во внимание, что есть прямой процесс, исследователи ввели противоположный процесс долгосрочного угнетения. Синаптическую силу определяют скорее не количество AMPA_рецепторов, а эффективность приема ими глутаматного сигнала, что определяется распределением рецепторов. «Не будь особых якорных белков этих рецепторов, они бы свободно перемещались, и мы в течение считанных часов теряли бы воспоминания». Нейрофизиология памяти все еще полна ждущих разрешения вопросов.

Биохимическая картина болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, шизофрении, аллергического энцефаломиелита и рассеянного склероза

При патологических процессах, наблюдающихся в ЦНС (болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, гипоксии, окислительном стрессе), при алкоголизме и наркомании наблюдается существенное изменение в функционировании холинергической системы. Холинотропные препараты достаточно успешно используются для симптоматического лечения патологий. Однако, несмотря на широкий спектр подходов к фармакологической коррекции подобных нервных заболеваний, на настоящее время нет достаточно эффективных способов лечения. Это объясняется комплексным характером заболеваний, целостный механизм которых до конца не изучен. Выяснение молекулярных механизмов, лежащих в основе возникновения и развития патологий позволит производить направленное лечение этих заболеваний.

Среди широкого спектра различных нейродегенеративных заболеваний особое место по своему негативному значению для общества играет болезнь Альцгеймера. Характерной ее особенностью является постепенное неуклонное прогрессирование расстройств памяти и высших корковых функций вплоть до полного распада интеллекта и психической деятельности. Есть все основания полагать, что в основе этих нарушений лежит дегенерация большого числа подкорковых нейронов, холинергические терминали которых широко распространены в мозге, а также дегенеративные процессы в холинергических системах коры и гиппокампа, сопровождаемые снижением уровня холинацетилтрансферазы и ацетилхолина. Эта холинергическая гипотеза патогенеза болезни Альцгеймера опирается, в основном, на следующие экспериментальные наблюдения: наличие существенного дефицита маркеров холинергических нейронов в соответствующих отделах головного мозга больных; значительный когнитивно-стимулирующий эффект у многих холиномиметических препаратов и ингибиторов АХЭ; частичная компенсация гипофункции холинергической системы и улучшение когнитивных функций при интрацеребральной трансплантации фетальных холинергических клеток; разработка экспериментальных способов получения патоморфологических изменений, характерных для болезни Альцгеймера введением холинотоксинов этилхолина и азаридиния и ?-амилоидного пептида, а также ухудшение состояния больных при введении холиноблокаторов.

На основании полученных к настоящему времени данных можно предположить, что снижение уровня АХ в мозге приводит к снижению уровней многих регуляторных пептидов, участвующих в процессах хранения информации, таких, как энкефалины, ?-эндорфин, аргинин-вазопрессин, кортиколиберин, соматостатин и др. Это предположение подтверждается экспериментальными данными о том, что препарат церебролизин, представляющий собой комплекс эндогенных аминокислот и пептидов, выделяемый из мозга животных, оказывает когнитивно-стимулирующие и нейропротекторные свойства у больных с болезнью Альцгеймера. Однако, ограничения, связанные с трудностью введения регуляторных пептидов в мозг, снижают возможности их использования и дальнейшего изучения возможностей их применения при различного рода нарушениях в функционировании холинергической системы. Знание путей образования и инактивации регуляторных пептидов, участвующих в функционировании холинреактивной системы, позволит, избирательно воздействуя на ферменты их метаболизма, регулировать уровень нейропептидов.

Болезнь Паркинсона представляет собой хроническое нейродегенеративное заболевание, при котором поражаются ядра экстрапирамидной системы, что сопровождается снижением содержания дофамина в стриатуме и в черной субстанции. Ведущую роль при болезни Паркинсона играет возникающий дисбаланс между дофаминергической и холинергической системами. При недостатке дофамина преобладают стимулирующие холинергические влияния. Активность АХЭ в базальных ганглиях значительно снижена. На фоне доминирующих холинергических влияний возникают акинезия, тремор, ригидность и брадифрения. Для устранения гиперфункции холинергической системы и коррекции возникающий нарушений успешно применяют холиноблокаторы. Существенное снижение содержания мет-энкефалина и холецистокинина в черном веществе и стриатуме может лежать в основе поведенческих нарушений при болезни Паркинсона.

Нейрохимические аспекты наркомании и алкоголизма

При алкоголизме и наркомании происходит поражение холинергической системы: наблюдается пониженная холинергическая передача при интоксикации. При абстинентном синдроме, напротив, холинергическое влияние доминирует, приводя к нарушениям, сходным с наблюдаемыми при болезни Паркинсона. При этом, наблюдается обратная корреляция с содержанием в мозге таких регуляторных пептидов, как ?-неоэндорфин, динорфин и мет-энкефалин. При состоянии опьянения уровень этих пептидов повышается, в то время как после хронического введения этанола и морфина, а также при абстиненции содержание ?-неоэндорфина, динорфина и мет-энкефалина в мозге понижено.

Страх, фобии, депрессивные и судорожные состояния, эпилепсия

Наиболее распространенные типы депрессии таковы:

Абдоминальный синдром. Боли, тяжесть, распирание, чувство холода или жара в животе, запоры или понос, тошнота и отрыжка, снижение аппетита. Эпизоды схваткообразной боли. Состояние ухудшается ночью и утром, улучшается во второй половине дня. Часто больные неоднократно вызывают скорую помощь, поступают в больницы с подозрением на острый аппендицит, холецистит, пищевое отравление или внематочную беременность. Лечение у терапевтов и хирургов не приносит облегчения.

Головная боль. Головная боль без четкой локализации, чувство распирания или сжимания головы, жжение, ползание мурашек в голове. Состояние ухудшается ночью и утром, улучшается во второй половине дня. Обезболивающие средства почти неэффективны. Такие больные получают диагноз «мигрень» или «вегето-сосудистая дистония». Годами лечатся без эффекта.

Лицевая боль. Имитирует невралгию тройничного или языкоглоточного нервов, болезни височно-нижнечелюстного сустава, зубов. Иногда доведенные болью до отчаяния, больные просят стоматологов удалить им совершенно здоровые зубы, что иногда приносит временное облегчение. Провоцирующим боль фактором часто является протезирование зубов. Маска может проявляться ощущениями шершавости, онемения или «волосатости» языка.

Кардиалгия. Имитирует боль в сердце, сердцебиение, перебои, жжение или холод за грудиной. Результаты кардиограммы не соответствует жалобам больного. Сердечные препараты уменьшают боль, но не снимают ее полностью. При маске - стенокардии нитроглицерин не эффективен.

Артралгия. Имитирует радикулиты, болезни суставов, мышечные боли и невралгии. Рентгенологическая картина не соответствует характеру жалоб больного. Зона боли не соответствует зоне поражения какого-либо нерва или сустава.

Бессонница. Расстройства сна являются обязательным проявлением депрессии. При таком варианте маски они являются основным или единственным проявлением болезни. Характерно раннее пробуждение. Больной просыпается утром плохо отдохнувшим, с отвращением к пище завтракает, и приехав на работу, уже уставшим, нуждается в отдыхе и чашке крепкого кофе или чая. Пик активности такого человека - 12 часов дня, но к двум часам работоспособность падает, и к концу дня ощущая сильную усталость, он, часто, все же не может уснуть до глубокой ночи. Наутро ситуация повторяется.

Фобия. Страх с одновременным пониманием больным его беспочвенности. Часто - страх смерти от остановки сердца, СПИДа, инсульта. Панические атаки в метро. Страх усиливается ночью и утром, уменьшается во второй половине дня.

Сексуальные расстройства. Ослабление эрекции, ускоренное или замедленное семяизвержение. Характерна склонность к утреннему коитусу. Стремление к все более сильным сексуальным раздражителям означено в фольклоре как «седина в голову - бес в ребро». Сексуальные расстройства - самый ранний признак депрессии.

Наркомания. Злоупотребление наркотиками и алкоголем приносит кратковременное облегчение таким больным, порождая очень быстрое развитие наркотической или алкогольной зависимости. Характерны запои от нескольких дней до полутора месяцев. Прекращение приема наркотика или алкоголя приводит к обострению симптомов депрессии. На этом фоне появляются идеи самообвинения, самоубийства. Абстинентный синдром сопровождается бурной соматической симптоматикой, характерной другим видам депрессивных масок.

К настоящему времени уже прочно сложилось мнение о необязательности уменьшения содержания 5 - оксииндолоуксусная кислота 5ОИУК в спинномозговой жидкости (СМЖ) при депрессивных расстройствах. Также очевидно, что данный факт не следует связывать только с методологическими трудностями, обусловленными такими неспецифическими факторами, как возможная зависимость показателей индоламинового обмена от возраста, пола, веса, циркадианных и сезонных ритмов или тем, что люмбарная пункция может предоставлять биологический материал, отражающий главным образом спинальный метаболизм серотонина, даже и при условии наличия достоверной корреляции между цистернальным и спинальным уровнями 5ОИУК. В конечном итоге ненадежность такого признака депрессивных расстройств, как дефицит количества основного продукта метаболизма серотонина в СМЖ больных, обусловлена, видимо, не методическими артефактами, а скорее несоответствием нозологического уровня психопатологического явления и более частным характером биологической дисфункции как отражения определенных особенностей генетического аппарата организма. В этой связи заслуживает рассмотрения ряд доказательств того, что сниженная концентрация 5ОИУК в ликворе является весьма частым спутником таких психических особенностей, как суицидальные тенденции и импульсивность. Нужно отметить, впрочем, что увеличение содержания 5ОИУК в СМЖ по сравнению с контрольными значениями иногда отмечается при обсессивно-компульсивных расстройствах. Имеются, правда, свидетельства об отсутствии среднегрупповых различий между больными с обсессиями и здоровыми людьми по данному параметру, но при существовании достоверной отрицательной корреляционной связи между уровнем 5ОИУК ликвора и тяжестью некоторых обсессивных проявлений, а также достоверной положительной зависимости между 5ОИУК ликвора и клиническими симптомами выздоровления пациентов. Содержание самого серотонина и его основного метаболита было снижено в разных отделах головного мозга у больных с синдромом Жиля де ля Туретта, заболеванием, симптомы которого могут являться одним из проявлений обсессивно-компульсивных расстройств. Таким образом, несмотря на ряд противоречивых мнений, обсессивно-компульсивные расстройства также сопровождаются изменением центральных индоламиновых функций по типу их угнетения. Комплекс имеющихся данных позволяет сделать предположение о непосредственном отношении сниженного функционального состояния индоламиновых систем ЦНС к проявлению компульсивных и импульсивных нарушений поведения. Подобная интерпретация хорошо вписывается в схему тормозной модулирующей структурно-функциональной организации серотониновых механизмов головного мозга.

Страницы: 1, 2