b>3.1.4 Глиальный нейротрофический фактор (gdnf) Химическая структура и общая характеристика. Гликозилированный гомодимер с МВ 33-45 кДа. Образуется в результате процессинга 135 - членного предшественника. Структурно сходен с нейротрофинами, имеющими цистеиновые мостики, и представителями семейства TNF-beta. Впервые выделен в 1993 году из допаминергических нейронов глиальных клеток среднего мозга крысы (Lin et al. 1993). Распространен практически во всех больших регионах ЦНС и в спинном мозге. GDNF рассматривается как аутокринный регулятор нейромышечной активности; влияет на рост аксонов, экспрессию генов нейрональной регенерации и поддерживает фенотип мотонейронов при возрастной патологии ЦНС. Фактор способствует сохранению различных популяций клеток центральной и периферической нервной системы, включая допаминергические нейроны среднего мозга, клеток Пуркинье, нейронов зрительной системы, мотонейронов ганглиев дорзальных рогов спинного мозга. 3.2 Подсемейство ростовых факторов3.2.1 Инсулиноподобный ростовой фактор (igf-i)Известен также как Соматомедин С. Синтезируется в печени и секретируется под влиянием гипофизарного гормона роста. Экспрессия IGF-I в других органах зависит от вида ткани и стимулирующего стимула. IGF-I обладает митогенной активностью для фибробластов, остеобластов, фетальных клеток мозга, глиальных клеток, гладкомышечных клеток. Продуцируется некоторыми опухолями человека. IGF-I присутствует в качестве основной формы в мозге и экспрессируется в нервной ткани в период развития, присутствуя в наивысших концентрациях в зрительном тракте, таламусе и мозжечке. Рецептор IGF-I присутствует в высоких концентрациях во всех отделах развивающейся нервной ткани. IGF-I исполняет роль аутокринного или паракринного агента пролиферации нейрональных и глиальных клеток и облегчает их дифференцировку и переживание. Эксперименты показывают, что в период развития IGF-I защищает моторные нейроны от клеточной гибели в условиях повреждения и способствует регенерации аксонов. У взрослых животных инъекции IGF-I промотируют спроутинг нервных окончаний и увеличивают размеры нейромускулярных контактов. Эти данные указывают на возможное применение IGF-I в терапии неврологических заболеваний, включая латеральный амиотрофический склероз и периферические невропатии (Landreth et al. 1999). IGF-I рассматривается как полипептидный гормон, потенциальный нейропротектор в терапии инсульта и других форм нейрональных расстройств. Относительно крупные размеры молекулы делают затруднительным прямое использование фактора в клинике; апробируются формы интраназального введения IGF-I. 3.2.2 Трансформирующий ростовой фактор-альфа (tgf-alpha) Структура. Общая характеристика. Секретируемый полипептид с МВ 5,5 кДа, включающий 50 аминокислотных остатков; структурно на 30% повторяет гомологию EGF и содержит шесть цистеиновых остатков. TGF-alpha экспрессируется в моноцитах, кератиноцитах, во многих опухолях, а также в плаценте, в почках, гипофизе. Синтез Ростового фактора фибробластов (FGF) в астроцитах гипоталамуса регулируется TGF-alpha при участии эстрогена (Galbiati et al. 2002). мРНК TGF-alpha детектирована на всех стадиях развития ЦНС, что указывает на его аутокринно-/паракринную функцию в контроле дифференцировки и роста фетального и неонатального мозга. Участвует в астроглиозе после экспериментального повреждения мозга и во время нейродегенерации. TGF-б препятствует апоптозу клеток мозга. Колотая травма коры мозга сопровождается повышенной экспрессией TGF-alpha, которая вызывает гипертрофию астроцитов; в репаративном механизме, развивающемся вокруг зоны повреждения, участвуют также глиальный кислый белок и интерлейкин-6 (Isono et al. 2003). 3.3 Молекулярно-биохимические аспекты механизма действия церебролизинаСложный химический состав природного концентрата Церебролизина и его мультимодальное действие на нервную систему не позволяет рассматривать препарат как аналог какого-либо одного нейротрофического ростового фактора. Это своеобразный "терапевтический коктейль", в который входят различные биологически активные нейропептиды. Благодаря уникальному природному набору активных субстанций, Церебролизин (ЦР) воздействует на различные "мишени" нейрональных структур и, соответственно, корригирует различные звенья патологического процесса в мозге. В результате сложного взаимодействия комплекса факторов, входящих в состав препарата, с нейрональными структурами может быть достигнута нейротрофическая стимуляция различных популяций клеток центральной и периферической нервной системы. В многочисленных экспериментальных исследованиях было установлено, что ЦР повышает сниженный при различных деменциальных патологиях уровень экспрессии гена BBB GLUT-1. Поскольку соответствующий данному гену белок выполняет функцию транспортера глюкозы через гематоэнцефалический барьер, введение препарата способствует улучшению церебрального метаболизма глюкозы. При использовании различных трансгенных животных моделей болезни Альцгеймера (БА) была доказана способность ЦР редуцировать образование амилоидогенного пептида (Ав 1-42). Этот эффект прямо коррелирует с процессом образования новых синаптических контактов в головном мозге экспериментальных животных, а также с улучшением у них нарушенной памяти и способности к обучению. Установлено, что Церебролизин значительно ослабляет патологическую активацию клеток микроглии, характерной уже для начальных стадий БД, и тем самым препятствует высвобождению этими клетками воспалительных цитокинов. Был подтвержден антиоксидантный эффект ЦР, в частности на экспериментальной модели повреждения гиппокампа. После недельного введения препарат снижал активность ферментов, сопровождающих оксидативный стресс, - каталазы и супероксиддисмутазы. Кроме того, на различных экспериментальных моделях были получены доказательства того, что ЦР предотвращает утрату белка, ассоциированного с микротрубочками (МАР2) и составляющего основу цитоскелета нейронов. Утрата МАР2 является маркером ранней стадии повреждения нейронов. Церебролизин, ингибируя действие кальций-зависимых внутриклеточных протеаз, таких как кальпаин, препятствует процессу распада МАР2 и деградации цитоскелета нейронов. Влияние церебролизина на гормональные регуляторные механизмы заключается в стабилизации гипофизарно-гонадных соотношений с повышением уровня тиреотропного гормона и тироксина и снижением трийодтиронина. Выявленное улучшение функциональной активности щитовидной железы под действием нейрометаболического препарата (при отсутствии собственно гормональной терапии) косвенно подтверждает "центральный" (гипофизарный) генез гормональной дизрегуляции у обследованных детей. Церебролизин также способствует нормализации неспецифических механизмов иммунной защиты, вызывая стабилизацию функциональной активности лимфоцитов крови, о чем убедительно свидетельствуют увеличение лимфоцитарно-тромбоцитарной адгезии, снижение концентрации в сыворотке крови провоспалительных цитокинов - биологически активных регуляторов межклеточного взаимодействия, и купирование явлений дисиммуноглобулинемии. Современные представления связывают основной механизм молекулярного действия Церебролизина с предупреждением апоптоза - “программируемой” смерти нервных клеток (О.А. Гомазков, 2003). Таким образом, спектр фармакологической активности препарата во многом совпадает с характеристиками НРФ, практическое медицинское применение которых ограничено в связи с трудностью прохождения через гематоэнцефалический барьер. Церебролизин обладает значительными преимуществами перед НРФ не только из-за легкой доставки в головной мозг, многочисленные клинические исследования доказали его безопасность. Установлено, что препарат практически не вызывает аллергических реакций, не проявляет мутагенного эффекта, не оказывает тератогенного действия. Этим обеспечивается уникальная терапевтическая активность препарата при широком спектре неврологических и психиатрических заболеваний, о чем более подробно будет сказано ниже. 4. Основные терапевтические эффекты Церебролизина при лечении различных патологиях ЦНС4.1 Церебролизин и деменциальные расстройства различной этиологииСовременная неврология понимает под сосудистой деменцией гетерогенное по основным клиническим, морфологическим и биохимическим характеристикам состояние, которое включает нарушения лимбических, паралимбических, диэнцефальных и фронтальных зон мозга и приводит к нарушениям мнестической и других когнитивных сфер, включая речь, ориентировку, абстрактное мышление. Одним из наиболее распространенных нейродегенеративных демененциальных заболеваний современности является болезнь Альцгеймера (БА). В общепринятом представлении нейропатология БА характеризуется рядом событий, непреложно связанных между собой: отложение амилоидных бляшек и образование нейрофибриллярных сплетений; дефицит холинергических медиаторов в структурах переднего мозга; экспрессия экзайтотоксических продуктов; нарастающая потеря нейрональных и синаптических структур в гиппокампе и коре; мутации предшественника амилоидного пептида или полиморфизм АРО-Е генов, которые ведут к образованию токсических амилоидов с нарушением обмена Са++, развитию окислительного стресса (образование АФК) и апоптозу. Изучение эффективности ЦР при деменциях Альцгеймеровского типа было в различные годы проведено в России, Австрии, Китае, Норвегии. В серии выполненных в мире рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований была доказана терапевтическая эффективность церебролизина и безопасность его применения у пациентов с БА на стадии мягкой-умеренной деменции. Проведенные исследования также показали, что терапевтический эффект препарата сохраняется па протяжении 2-6 месяцев после завершения терапии. Выполненное в России сравнительное клиническое исследование долговременных эффектов церебролизина (4 курса на протяжении 22 месяцев) доказало, что препарат представляет собой не только эффективное средство симптоматической терапии, но и обладает отчетливым позитивным модифицирующим воздействием на течение нейродегенеративного процесса. Совокупность полученных клинических данных по терапии Церебролизином различных форм деменциальной патологии позволяет сделать следующие выводы: 1. Церебролизин, помимо симптоматического эффекта, обладает специфическим нейротерапевтическим действием, которое достоверно документируется клиническими, нейропсихологическими и электрофизиологическими критериями. 2. Процент больных с положительной реакцией на лечение Церебролизином колеблется в диапазоне 60-80%%, в зависимости от используемых методов анализа результатов и категории отбора больных. 3. Использованные схемы лечения демонстрируют эффективность терапии Церебролизином при однократном или повторяющихся курсах, а также констатируют сохранение позитивного эффекта в течение достаточно длительного времени после окончания введенияпрепарата. Существенно, что подобный долговременный эффект не может быть достигнут ни с одним из используемых в настоящее время средств лечения деменций. 4. Продемонстрирована возможность использования Церебролизина в схеме комплексной терапии с другими ноотропными средствами (ингибитор ацетилхолинэстеразы). Препарат существенно потенцировал их лечебное действие. 4.2 Церебролизин и терапия ишемического инсультаИшемический инсульт представляет наиболее тяжелую форму ишемической патологии головного мозга и служит одной из главных причин нетрудоспособности и высокой смертности населения. Последовательность развивающихся процессов при ишемическом инсульте включает: 1. Энергетический дефицит в клетках мозга, занимающий первые минуты и первую половину суток заболевания; 2. Глутаматное отравление клеток (экзайтотоксичность), резкое увеличение уровня Са++ в нейронах пораженных участков и лактатный ацидоз; 3. Окислительный стресс, развивающийся к 4-му часу и максимальный в период 1-3 сутки; 4. Дисбаланс цитокинов, ведущий к развитию локальных воспалительных процессов и, соответственно, клеточно-органных нарушений (от 3-го часа до 7-х суток ишемии мозга). Исследования двух последних десятилетий позволили определить важную роль нейропротективной терапии ишемического инсульта. Терапевтические свойства ЦР, как эффективного нейротрофического препарата, были использованы при лечении ишемического инсульта. В клинических исследованиях, проведенных в разные годы в Австрии, Германии, России, Венгрии, Польше и других странах, приняло участие более одной тысячи больных. Ряд этих работ включал рандомизированные, двойные слепые, плацебо-контролируемые клинические испытания, в ходе которых неизменно отмечалась высокая терапевтическая эффективность ЦР, подтверждаемая в большом перечне биохимических, неврологических, морфотомографических и электроэнцефалографических параметров. Полученные результаты выявили позитивное действие препарата на зону ишемического поражения мозга за счет сохранения нейронов, еще не подверженных необратимому процессу гибели, а также положительное влияние Церебролизина на статус других клеток мозга, которые, образуя клеточный пул, способны взять на себя функции нейронов пораженной зоны. Вместе с тем наблюдалось улучшение общей двигательной активности и повышение уровня когнитивных процессов. 4.3 Церебролизин и терапия экстрапирамидных расстройств мозга (дискинезии и паркинсонизм) Первые опыты применения ЦР в терапии паркинсонизма относятся к 80-90 годам (Balenty, Grassmugg, 1987). В открытом исследовании В.А. Концевого (1997 г) препарат был использован для лечения поздней дискинезии и паркинсонизма, контролируемых с помощью шкалы оценки экстрапирамидных симптомов (ESRS), и шкалы отклонений непреднамеренных движений (AIMS).30 пациентов среднего (18-41 год) и позднего (60-82 года) возраста получали 5-10 мл ЦР внутривенно в течение 28 дней. К концу курса терапии было обнаружено достоверное снижение тяжести экстрапирамидных симптомов. Эффективность ЦР была одинаковой для больных паркинсонизмом и поздней дискинезией у обеих возрастных групп. К концу терапии отмечалось существенное и умеренное снижение выраженности координационных расстройств и ослабление соматовегетативных побочных нарушений. 4.4 Церебролизин и терапия психосоматических расстройств, обусловленных экстремальными воздействиямиПсихосоматические расстройства оказываются патологическим следствием воздействия на современного человека окружающей среды. Такие заболевания характеризуются, как правило, сочетанием астенических, соматоформных, аффективных и интеллектуально-мнестических нарушений, которым сопутствуют вегетативно-сосудистые, нейроэндокринные и неврологические дисфункции. Исходной причиной развития этого комплекса патологий оказываются психические (стрессорные, психоэмоциональные) и физические воздействия, которые носят характер экстремальных нададаптивных процессов. В первых открытых работах по ЦР было установлено положительное действие препарата при длительном ограничивающем стрессе вследствие несчастного случая (Wanderka, 1975). Были опубликованы клинические данные о позитивном влиянии ЦР на депрессивные состояния, вызванные нарушениями мнестических процессов (Eckel, 1977). В этом же ряду стоит исследование K. Boehme (1975), обнаружившего усиление эффекта трициклических антидепрессантов при введении пациентам гидролизата ЦР. Объектом клинического изучения, проведенного на базе неврологического отделения Пермского военного госпиталя, послужила группа участников "горячих точек". Средний возраст обследованных - 33,7 лет. У всех больных оценивался симпатокомплекс, включавший умственную и физическую истощаемость, гиперестезию, эмоциональную неустойчивость. Курс лечения для 13 человек состоял из ежедневных внутривенных капельных инфузий ЦР в дозе 10 мл в течение 20 дней. Результаты показали в целом позитивное влияние ЦР: улучшилось самочувствие больных, уменьшилось число жалоб на головную боль, утомляемость, расстройства внимания и памяти, снизились показатели шкалы эмоциональной гиперактивности. Результатом данного открытого исследования явился вывод о возможности использования ЦР в качестве сопутствующего препарата, способствующего психосоматической адаптации и реабилитации организма. 4.5 Церебролизин и травма мозгаЭкспериментальные и клинические работы с определенностью свидетельствуют об участии эндогенных нейротрофических факторов в травматических повреждениях мозга. На материале человека и крысы была выявлена активация синтеза Трансформирующего фактора роста (TGF-beta) при механической травме мозга. Этому фактору придается значение "рубцующего" ткань агента, аккумуляция которого происходит на 3-7 день после нанесения травмы. Philipps (2001 г) исследовал экспериментально роль Фактора роста нервов (NGF) на модели травматического повреждения мозга. Предварительно была проведена трансфекция гена NGF в гиппокамп эмбрионов крыс. Эти клетки, способные продуцировать ростовой фактор, были имплантированы в три участка коры мозга, в места нанесения перкуссионной травмы. Через неделю после травмы показатели неврологического состояния - моторная и когнитивная функции были значительно лучше по сравнению с контрольными травмированными крысами. Эти и другие исследования заложили теоретическую основу для использования нейротрофной терапии травматических повреждений мозга у человека. В открытых клинических исследованиях, выполненных в Германии (Duma, Mutz, 1990; Diemath et al. 1992), Китае (Fei, Yi, 1992), Польше (Domzal, Zaleska, 1995) получены данные о позитивном действии ЦР в лечении последствий механической травмы мозга. Группой испанских клиницистов показано, что ЦР нивелирует изменения биоэлектрической активности мозга, вызываемые травмой, и улучшает когнитивные показатели у пациентов в период посттравматической нейрореабилитации (Alvarez et al. 2002). 4.6 Церебролизин и детская психоневрологияРяд работ, относящихся к раннему периоду применения ЦР в педиатрии, описывает опыт использования препарата в терапии церебральных параличей и парезов. В рамках стационарного, поликлинического и санаторно-курортного лечения в клиниках Ленинграда и области был обобщен опыт применения ЦР на 201 ребенке в возрасте 1-16 лет (Е.Н. Зеленина и др. 1970). Был сделан ряд выводов: 1. Применение ЦР показано при пирамидной, экстрапирамидной и мозжечковой формах детского церебрального паралича с учетом возраста и индивидуальной переносимости; 2. Отмечено в основном улучшение вегетативных функций (сон, аппетит, рост зубов) и интеллектуальных способностей; 3. Облегчается проведение сопутствующего консервативно-ортопедического лечения; 4. У детей младшего возраста восстановительные процессы идут значительно лучше; эффективность лечения также выше при повторных курсах терапии ЦР-ном; 5. ЦР оказывается неэффективным при глубоких формах церебрального паралича, осложненного контрактурами и гиперкинезами; препарат не оказывает непосредственного влияния на нервно-мышечный аппарат, но способствует улучшению функций высшей нервной деятельности. В исследованиях, выполненных в Научном Центре психического здоровья РАМН (Башина и др., 2002), ЦР был применен для терапии детского аутизма (инфантильного психоза). В условиях современной насыщенной информационно-эмоциональным давлением среды и усложненной наследственности число детей, больных аутизмом, представляет в мире значительные и растущие цифры. В проведении исследований с ЦР учитывался опыт работ по терапии этим препаратом болезни Альцгеймера, с анализом сходных психоневрологических проявлений в виде коррекции памяти, устойчивости внимания, повышения качества повседневной активности и др. Начиная с 80-х годов, на базе НЦПЗ РАМН в Москве применялись курсы терапии ЦР больным детским аутизмом. ЦР вводился в виде микроинъекций по 0,1 мл внутримышечно, а также в периневральные и периганглионарные пространства. В открытом исследовании находилось 27 больных в возрасте от 2 до 8 лет с клиническими формами инфантильного психоза и синдрома Аспергера. После трехмесячного курса терапии выявился положительный эффект в целом у 26% больных; качество терапевтического эффекта было в шесть раз выше у детей с синдромом Аспергера. В обеих группах отмечалось статистически достоверное улучшение уровня развития когнитивных функций и коммуникативных навыков. Ни в одной из групп не было обнаружено случаев ухудшения состояния. В начальных работах по ЦР были проведены открытые исследования его терапевтической эффективности при лечении последствий родовой травмы. Лечение проведено в Свердловске на детях в возрасте от 3 до 10 лет с явлениями резидуальных нервно-психических заболеваний с проявлениями в виде спастических параличей и парезов, стойкого снижения интеллекта - первая группа. Вторая группа того же возраста с остаточными признаками менингоэнцефалита вакцинальной, вирусной и токсикоаллергической этиологии с явлениями психофизического недоразвития и расстройствами двигательных функций. Всего в группах было 57 человек. Пациенты получали ЦР внутримышечно в течение 6 недель, начиная с 0,5 мл два раза в неделю с постепенным доведением дозы до 1,0 мл. В результате лечения у 70% детей констатировано улучшение, выраженное в продвижении психического развития и снижении церебрастенических явлений. 4.7 Церебролизин и другие заболеванияЦР был применен для терапии бокового амиотрофического склероза в рамках открытого исследования. Патогенез данного заболевания предполагает генетически обусловленный дефект мотонейронов, связанный, по-видимому, с недостаточным синтезом нейротрофических факторов, что приводит к функциональной несостоятельности и последующей гибели верхнего и нижнего мотонейронов. Экспериментальные данные свидетельствуют о позитивной роли Инсулиноподобного (IGF) и Глиального (GDNF) ростовых факторов в эмбриогенезе мотонейронов. Известно также, что у больных с боковым амиотрофическим склерозом значительно снижена экспрессия Цилиарного нейротрофического фактора (CNTF). В группе больных с диагносцированным согласно международным критериям амиотрофическим склерозом (22 мужчины и 47 женщин) использовалось капельное введение ЦР в дозах от 5 до 25 мл/сутки в рамках нарастающей в течение 5 дней схемы с последующей непрерывной инфузией по 30 мл в течение 15 дней. По завершении курса ЦР у 67% больных отмечалось общее улучшение состояния с нарастанием силы и объема движений в конечностях и нормализацией сухожильных рефлексов. У значительной части больных с дизартрией и дисфагией отмечено улучшение фонации, увеличение объема движений языка. Последующие наблюдения на группе пациентов более чем в 100 человек позволили заключить, что применение больших доз ЦР может быть целесообразным при лечении бокового амиотрофического склероза, в первую очередь, на ранних этапах патологического процесса, в том числе в комбинации с симптоматическими средствами (Завалишин, Переседова, 2002). ЦР был использован для терапии 20 больных с диабетической нейропатией II-го типа с болевым синдромом в виде характерных проявлений симметричной дистальной нейропатии. После курса внутривенных инфузий ЦР по 20 мл/ежедневно длительностью 10 дней существенно улучшались неврологические и функциональные показатели болевой шкалы, парестезии, дизестезии, расстройств сна. Улучшение сохранялось до полугода после завершения курса лечения (Biesenbach et al. 1997). Имеются отдельные публикации о позитивном применении ЦР для коррекции ментальных дефектов у нейрохирургических больных. Препарат вводился внутривенно или электрофоретически и способствовал снижению болевых симптомов. ЗаключениеВ связи с неуклонным ростом численности людей с различными патологиями нервной системы на фоне возрастающего отрицательного воздействия окружающей среды, перед современной наукой и медициной встает проблема разработки новых эффективных средств и методов лечения. Большой вклад в решении данной проблемы вносят ноотропные препараты пептидной природы. Последние десятилетия отмечены высокими темпами исследовательской деятельности, связанной с их разработкой, внедрением в клиническую практику и изучением клеточных и молекулярных механизмов действия. В ходе многочисленных клинических исследований и экспериментов на животных было доказано нейропротективное, антиоксидантное, антигипоксическое, мембраностабилизирующее, а в некоторых случаях нейротрофическое действие пептидных ноотропов. Важное место в списке ноотропов пептидной природы занимает австрийский препарат Церебролизин, терапевтические эффекты и молекулярные механизмы действия которого изучены наиболее полно. В экспериментальных и клинических опытах, проводимых в течение последних сорока лет, было установлено, что Церебролизин: 1. Избирательно потенцирует рост нейронов в культурах различной субпопуляционной принадлежности; 2. Обладает антиоксидантным действием, снижая активность каталазы и супероксиддисмутазы; 3. Снижает активность кальпаинов, ферментов протеолиза, ингибирует экспрессию каспаз, ферментов апоптоза. 4. Стимулирует экспрессию гена BBB-GLUT-1, специфического транспортера глюкозы в мозг; 5. Увеличивает число GluR1 глутаматных рецепторов гиппокампа; 6. Повышает уровень синаптофизина, специфического маркера пресинаптических терминалий; 7. Корригирует экспрессию амилоидного белка-предшественника (АРР), позитивно влияя на синтез синаптических белков нервных окончаний. В целом, многочисленные исследования свидетельствуют о большом разнообразии клеточных и молекулярных механизмов, опосредующих позитивное действие Церебролизина, и уточняют понимание причин его терапевтической эффективности в клинике. Многократно доказываемая экспериментально уникальная нейропротективная активность ЦР определяется тем, что в его составе присутствует целый комплекс нейротрофиноподобных пептидных факторов и аминокислот с большим выбором "мишеней" и путей компенсации. По-видимому, именно это обстоятельство объясняет клиническую эффективность ЦР при лечении широкого спектра неврологических патологий. Список литературы1. Нейротрофические факторы мозга. Справочно-информационное издание под ред. О.А. Гомазгова. Москва 2004 г. с.12-61, с.258-299. 2. Опыт эндолюмбальной аппликации Церебролизина при полушарном ишемическом инсульте. В.С. Виленский, М.М. Одинак, Е.А. Широков и др. "Журнал неврологии и психиатрии" под ред.Н.С. Корсакова. № 11, 2000 г. с.31-34. 3. Новые возможности нейропротекции в лечении ишемического инсульта. А.А. Скоромец, Л.В. Стаховская, А.А. Белкин и др. "Журнал неврологии и психиатрии" под ред.Н.С. Корсакова. № 2, 2008 г. с.32-37. 4. Терапевтический потенциал Церебролизина в превентивном лечении болезни Альцгеймера. С.И. Гаврилова, Л.Б. Федорова, И.В. Колыханов и др. "Журнал неврологии и психиатрии" под ред.Н.С. Корсакова. № 8, 2008 г. с.24-28. 5. Лечение когнитивных расстройств Кортексином при ишемическом инсульте. А.П. Скороходов, А.Л. Дубина, Е.А. Колесникова и др. "Вестник Российской военно-медицинской академии" под ред. А.А. Скоромца, М.М. Дьяконова. № 1, 2007 г. с.11-18. 6. Нейрохимия. Учебник для биологических и медицинских вузов под ред. акад. РАМН И.П. Ашмарина и проф. П.В. Стукалова. Москва: Издательство Института биомедицинской химии РАМН. 1996 г. с.401-406.
Рефераты бесплатно, реферат бесплатно, сочинения, курсовые работы, реферат, доклады, рефераты, рефераты скачать, рефераты на тему, курсовые, дипломы, научные работы и многое другое.
